Đảm nhận vai trò của một thành viên chủ chốt của Rhodes Island, một công ty dược phẩm chống lại cả căn bệnh nhiễm trùng chết người và tình trạng bất ổn mà nó để lại sau khi xảy ra.
Ashito Aoi là một cầu thủ bóng đá trẻ, đầy khát vọng đến từ một thị trấn vùng nông thôn ở Nhật Bản. Hy vọng vào được một trường trung học với một câu lạc bộ bóng đá giỏi đã tan thành mây khói khi anh gây ra một sự cố trong một trận đấu quan trọng cho đội của mình, dẫn đến việc họ bị loại và bị loại khỏi giải đấu
phần 2 sau các sự kiện của trò chơi thứ hai tập trung vào các lục địa bị mất của Mu. Các nền văn minh cổ xưa đã biến mất từ lâu, và một vài trong sốnhững tàn tích của nó vẫn còn tồn tại như những huyền thoại và truyền thuyết gọi là UMAs (Mystery Unidentified vật tương tự như FM-IANS rằngcũng có khả năng kết hợp được với con người). Các UMAs bắt đầu hợp nhấtvới con người để tìm kiếm những kho báu của Mu, các OOPArts mạnh mẽ,mà sẽ cung cấp cho họ khả năng hồi sinh Mu.
Sawada Tsunayoshi, một học sinh trung học bình thường, với cái biệt danh “Tsuna vô dụng”. Một hôm, một đứa trẻ kì lạ đến từ Ý tên Reborn đến nhà Tsuna, tự xưng là gia sư và nói sẽ đào tạo Tsuna thành Thủ lĩnh Mafia đời thứ 10 của nhà Vongola. Qua cuộc sống với Reborn, Tsuna gặp được nhiều người bạn, họ cùng nhau sống và chiến thắng băng nhóm tội phạm Kokuyo của Rokdo oMukuro. Sau đó, nhóm sát thủ đăc biệt của nhà Vongola tên Varia đến và không chấp nhận Tsuna trở thành Vongola Đệ Thập. Để lấy
Bối cảnh của Anime diễn ra ở Osaka vào năm 20XX – xoay quanh Hand Shakers – thứ có thể triệu hồi “Nimrodes” – thứ vũ khí sinh ra từ sâu thẳm tâm hồn của con người. Các Team sẽ sử dụng Hand Shakers để chiến đấu với các đội khác. Và đội chiến thắng cuối cùng sẽ được gặp và thách đấu với “Chúa”.