Câu chuyện xoay quanh hai học sinh đến từ hai đất nước khác nhau, hiện đang học tại Học Viện nội trú Dahlia. Kí túc xá thuộc nước Touwa - "Nhà Hắc Khuyển" - dẫn đầu bởi thủ lĩnh Romio Inuzuka và kí túc xá thuộc vương quốc Tây phương - "Nhà Bạch Miêu" - do Juliet Percia làm thủ lĩnh
Câu truyện xoay quanh Nanase Haruka, một chàng trai luôn thích được ngâm mình và bơi trong dòng nước. Trước khi học hết Tiểu Học, anh tham gia một giải bơi cùng những người bạn trong CLB bơi của mình, Tachibana Makoto, Hazuki Nagisa, và Matsuoka Rin. Sau khi đoạt giải, mỗi người bọn họ chọn một ngả đường riêng.
Vào ngày đầu tiên nhập học ở trường Cao trung Tư lập Itan danh tiếng, Komi Shouko lập tức nhận ngay được sự nổi tiếng từ vẻ đẹp chưa từng thấy, cùng với sự lịch thiệp tao nhã của cô mà bạn học của cô cũng phải ghen tỵ.
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Tại nhà trọ Hidamari (Hidamarisou) - nhà trọ nổi tiếng quy tụ những "quái nhân kỳ dị" nằm ở trước trường Yamabuki. Một học sinh ban mỹ thuật trường Yamabuki, Yuno, đã làm quen được những người bạn tốt bụng tại nhà trọ đó. Cuộc sống mỗi ngày của Yuno trở nên sôi động hơn nhờ những người bạn đó, và họ truyền cảm hứng cho Yuno tiếp tục theo đuổi giấc mơ của mình