Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Anime kể về một anh main bị mắc hội chứng M(Thích bị gái quất) vì ốm tương tư một cô gái(?) nên đã tới CLB Tình Nguyện Dự Bị(?) để nhờ tìm cách chữa khỏi chứng M của mình. CLB này thì có đúng hai người, hội trưởng là một em loli tóc vàng(Vâng, S) tên Mio tự cho mình là god và thành viên chỉ có một mà lại chính là nguyên nhân gây nên chứng M của anh chính nhà ta
Kể về mấy con rối biết chạy, nhảy, đánh nhau, tung tuyệt chiêu… Chuyện kể về cô bé Misaki và các trận chiến Angelic Layer. Qua mỗi trận đấu cô bé lại trưởng thành hơn và cũng tiến gần hơn đến trận chiến với… chính mẹ của mình.
Câu chuyện xoay quanh Minato Kiyoumizu, một chàng trai đã bỏ chơi bóng nước sau một sự cố vào mùa đông năm thứ ba trung học cơ sở. Sau khi vào trung học, anh ấy đã hứa và quyết định thử lại môn bóng nước và tham gia vào đội của trường với bạn bè của mình.
Tiếp theo nốt Do và vang trước nốt Mi. Những mẩu chuyện nhỏ hài hước về 2 chị em Atsumi và Atsushi cùng những người bạn.