Là học sinh của học viện tư thục Takafuji, một nơi rộng lớn với hơn 6000 học sinh, Oojima Yuuki cùng với 7 người bạn, trong đó có cả người bạn thuở nhỏ tên Sumiyoshi Chisato, là thành viên của CLB Nghiên cứu thức ăn (Shokuhin kenkyuu-bu), gọi tắt là Shokken. Họ thường không sinh hoạt gì, và chỉ nhàn rỗi qua ngày.
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Một chàng trai vừa mới có bạn gái, thì bỗng dưng xuất hiện một bé nữa cũng đến tỏ tình và cũng như những main nam khác, thì thanh niên làm gì thì xem rồi sẽ biết
Hanabi, một cô bé lớp 6 đang trải qua những biến đổi lớn về tâm sinh lí cũng như cơ thể, không thực sự là người lớn, cũng chẳng còn là trẻ em nên mọi thứ đối với cô bé bắt đầu có những xáo trộn đặc biệt.Những thay đổi khiến cho cô bé càng lúc càng lo lắng hơn bao giờ hết và cũng bắt đầu có những rung động đầu đời.
Thế giới tồn tại hai thế giới song song. Một là thế giới con người, Assiah. Một là thế giới ác quỷ, Gehenna. Hai thế giới cơ bản không thể thông với nhau. Tuy nhiên, loài quỷ có thể tới Assiah bằng cách chiếm hữu thể xác con người