Chuyện phim được ghép từ 3 mẫu chuyện mang nội dung khác nhau, thời điểm khác nhau, 1 cái chết vì sự phản bội vợ chồng, 1 cái chết vì sự trùng hợp, và 1 cái chết vì phạm phải lời nguyền. Nhưng tất cả có 1 điểm chung đấy là bắt đầu từ những căn phòng, nơi che giấu những bí mật và những cái chết ghê rợn không báo trước.
Đã 10 năm trôi qua kể từ khi series Scream khởi động, và giờ đây Sidney Prescott (Neve Campbell) sẽ một lần nữa gặp là tên giết người Ghostface. Trong phần phim này, Sidney trở về nhà sau một tour quảng bá sách vòng quanh thế giới. Cô gặp lại những người thân như vợ chồng Dewey, cô em họ Jill (Emma Roberts đóng) và cháu gái Kate (Mary McDonnell). Nhưng thật không may, sự có mặt của Sidney đã khiến tên Ghostface quay trở lại, đẩy những người bạn ở trường trung học của Jill vào giữa vòng nguy
Jiro Kato, một sĩ quan quân đội xuất sắc nhưng lại đang phải đối mặt với sự trừng phạt do không chấp hành mệnh lệnh cấp trên. Anh bất ngờ được một tổ chức bí mật có tên là D. Kikan giải cứu, sau khi đồng ý gia nhập và trở thành gián điệp cho họ.
Chrissy nữ sinh viên trường đại học, đã yêu Rigo một anh chàng zombie, một xác sống sau khi nghịch ngợm tắm trong lò hơi của phòng thí nghiệm.
Những người khách lạ đi trên cùng một chuyến xe, suốt chặn đường đã xảy ra nhiều chuyện kỳ lạ, mọi người nghi ngờ lẫn nhau, nhưng sự thật lúc nào cũng ẩn chứa nhiều bí mật.