Tám người lạ được đánh thức không có bộ nhớ và tìm thấy chính mình trong một căn phòng hình khối lập phương khó hiểu, nơi mà các định luật vật lý không luôn luôn áp dụng. Làm sao họ có thể thoát ra, và những bí ẩn đằng sau nó.
Không gian bao la, thiên hà xa xôi, tàu Nostromo như thông lệ hướng thẳng Trái đất chở chuyến quặng cuối cùng của đợt hàng nhưng 1 tín hiệu lạ đã khiến họ thay đổi lịch trình. 1 tín hiệu phát ra từ 1 con tàu xa lạ, cứ ngỡ là tín hiệu SOS, phi hành đoàn thẳng hướng tiếp cứu nhưng họ không hề biết đó là đường vào địa ngục không lối thoát.
Sau khi bị người ngoài hành tinh xâm chiếm và phá hủy toàn bộ số vũ khí hạt nhân. Chúng cho loài người lựa chọn hoặc di cư đến một hành tinh mới tốt đẹp hơn hoặc bị giết. Hầu hết những nhà chức trách đều bỏ đi để giũ tính mạng, nhưng còn để lại lệnh cho quân đội phải chiến đấu để dành lại trái đất trước khi nhân loại bị xóa sổ. Cuộc chiến sinh tồn lại bắt đầu.
Câu chuyện lấy bối cảnh vào năm 2016, kể về một nhóm nhà nghiên cứu thuộc Phòng thí nghiệm Pháp y số 9 của Viện Nghiên cứu Khoa học cảnh sát quốc gia sử dụng một cỗ máy cho phép đọc trí nhớ của người chết trong vòng 2 năm. Cũng bởi vì kí ức của con người được chuyển thể thành hình ảnh như thế, nên càng ngày càng phát sinh ra những vấn đề liên quan đến pháp luật lẫn đạo đức.
Phần 5 của Kẻ hủy diệt sẽ tập trung vào sự kiện trước khi Sarah Connor biến mất vào khoảng giữa Terminator 2: Judgment Day và Terminator 3: Rise of the Machines. Trong khoảng thời gian này người xem sẽ tiếp xúc với hình hài thật sự của Kẻ hủy diệt T-800 ở dạng con người, và đồng nghĩa với việc sau này tại sao hình mẫu của nhân vật được Skynet lựa cho các lần đưa về quá khứ sau này.